药物研发中稳定性研究是一项重要的研究内容。其中使用期间稳定性试验是考察包装制剂对临床和患者安全使用不可或缺的内容，其主要针对两部分制剂：

1、使用前需要重新配制的制剂，主要考察药物在配制或稀释过程中不同种类、不同形态、不同体积的组分在混合过程中可能会发生各种化学物理变化，从而产生新的降解产物导致杂质谱的改变，以及在配制过程中可能引入的细菌、微生物等新的污染；

2、多剂量包装制剂，主要是初次使用后会不可避免地接触到空气、水分、光等外界因素从而可能影响含量、外观、产生新的降解产物，重复打开使用和关闭操作也可能导致微生物的污染，细菌繁殖等。对于注射给药制剂、眼用制剂以及吸入制剂，由于此类制剂对于微生物限度要求较高，如果药物在使用期间质量不符合要求会造成潜在的安全隐患，因此使用期间稳定性试验显得尤为重要。

针对此，EMA、ICH和WHO等均发布了相关指导原则从而有效指导了使用期间稳定性试验的开展。笔者将从1、批次的选择及考察时期，2、试验期间样品放置条件，3、考察指标，三个方面对各指导原则中稳定性研究的技术要求进行探讨并对比，帮助申请人更好的辨别不同申报方向的上市申报的具体要求，更有利于产品的上市注册申报。

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批次的选择及考察时期

EMA和WHO均要求至少考察两批，其中一批至少为中试规模，至少一批为近效期样品，若递交时不能获得近效期样品，如果申报时不能获得近效期样品，则在申报时可获得的最后一个时间点取样考察。EMA同时要求使用的包装系统应等同于上市包装系统，针对样品为多个规格或采用多种包装材料，可以采用最容易引起变化的规格或包装，同时给出选择理由。

ICH要求采用与稳定性试验相同的主批次，但未明确采用的批次数目。应在长期稳定性开始及试验结束时取样考察。如果申报时不能获得近效期样品，则在第12个月或申报时可获得的最后一个时间点取样考察。

FDA未明确采用的批次数目以及考察时期。

CDE在化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求里指出，对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品（建议其中一批未近效期样品），其他产品可采用一批自制样品。对于生物制品国内尚无明确的法规要求，大多数的生物制品稳定性较差，若按照以上化药的批次选择的原则，生物制品上市申报时，是不是也得考察至少两批自制样品呢？让我们拭目以待CDE后续的针对生物制品的法规要求。

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试验期间样品放置条件

EMA和WHO规定应尽可能模拟药物使用的实际过程，考虑容器的填充体积以及使用前的配制和稀释过程。如果在实际中需要抽取一定量的药物或药液，则试验时应模拟同样的情形。取样测定时应置于实际的使用环境下进行。

ICH和FDA指出，产品复溶或稀释后的稳定性考察，为说明书中的产品复溶或稀释配制、存储条件和使用期限提供依据。

CDE在生物制品稳定性研究技术指导原则以及创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南中均指明，此部分信息应能支持临床方案中的用法，以评估实际使用情况下产品的稳定性。

综上，使用期间稳定性样品的放置条件应尽可能模拟实际的使用过程，包括用法、用量以及待测样品的放置条件。

03

考察指标

EMA和WHO指出，能反应使用过程中稳定性变化的物理、化学、生物及微生物指标需要被监测，EMA提供示例如下：

物理：颜色、澄清度、包装完整性、不溶性微粒、粒径

化学：API含量、防腐剂含量、抗氧剂含量、pH

微生物：总菌落数、无菌

FDA还指出，针对无菌且使用前需要复溶（或进一步稀释）的产品，申请人需要进行微生物试验以支持说明书中产品复溶后或稀释后的最差储存条件，该试验作为一项风险评估应能证明复溶后或稀释后的产品在拟定的储存条件下，污染的外来微生物不会增长（即增长量不超过0.5log10）。

CDE在多篇已发表的公开文献中指出，制剂与葡萄糖注射液进行配伍试验时，需要考察5-羟甲基糠醛的变化情况。从近两年CDE针对上市申请项目的补充资料通知中也可以看出，凡是与葡萄糖注射液配伍均被要求监测5-羟甲基糠醛的变化情况。

此外，各指导原则均要求，使用期间的稳定性测试所采用的分析方法必须经过验证（包括国内要求的5-羟甲基糠醛的检测方法），证明其精密度、灵敏度、准确度和重现性等符合相应的要求。

从以上总结可以看出，不同方向对于使用期间的稳定性具体的要求也不同。在设计使用期间稳定性试验时，建议按照申报方向的具体要求，同时结合其他方向的要求，模拟真实使用情况，设计合理的试验策略，全面考察临床使用期间稳定性。目前国内对使用期间稳定性试验的具体要求还不是特别明确，尤其是针对生物制品使用期间稳定性试验的相关要求还有待完善。

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